11 ноября 2026 г. Наука
Адам Гайосо, Наташа Латышева, Пушмит Коли и Жига Авсец
Наша модель последовательности ДНК нового поколения объединяет биологию одиночных клеток и генетику человека, прогнозируя, как генетические варианты влияют на сотни типов клеток человека.
Сегодня мы анонсируем AlphaGenome 2, нашу модель нового поколения, которая прогнозирует, как последовательности ДНК и их вариации влияют на конкретные типы клеток человека, предоставляя ученым мощный новый инструмент для выявления клеточных факторов заболеваний.
Клетки — это строительные блоки жизни. Каждая клетка в нашем организме несет один и тот же чертеж ДНК, однако каждый тип и состояние клетки — например, клетка сердечной мышцы или иммунная клетка, борющаяся с инфекцией, — включает или выключает разные гены для выполнения своей работы. Глобальные инициативы, такие как «Атлас клеток человека» (Human Cell Atlas), картируют экспрессию генов для миллионов клеток, но прогнозирование того, как тонкие вариации ДНК влияют на эту экспрессию в клетках, остается нерешенной задачей, хотя это является ключевым фактором человеческих признаков и заболеваний.
В прошлом году мы запустили AlphaGenome для прогнозирования того, как варианты ДНК влияют на молекулярную активность в различных тканях. Мы расширили возможности модели с помощью AlphaGenome Atlas — платформы, содержащей прогнозы для всех 9 миллиардов возможных однобуквенных изменений в геноме человека. Эти инструменты помогают исследователям расставлять приоритеты и интерпретировать эффекты вариантов, способствуя открытиям в области редких заболеваний, сложных признаков и фундаментальной биологии.
Благодаря переходу от усредненных показателей по тканям к отдельным типам и состояниям клеток, а также изменению архитектуры модели, AlphaGenome 2 представляет собой качественный скачок в эффективности прогнозирования вариантов. Важно отметить, что это позволяет исследователям прогнозировать эффекты вариантов в клетках, имеющих отношение к заболеваниям, которые были бы пропущены в моделях для широких тканей, а также делать прогнозы для состояний клеток и заболеваний, которые модель ранее не видела.
AlphaGenome 2 идентифицирует почти в два раза больше вариантов, изменяющих экспрессию генов в клетках, по сравнению с нашей предыдущей передовой моделью. Обученная на более чем 100 миллионах профилей отдельных клеток из 68 тканей, модель превращает статические клеточные атласы в прогностический движок для генетики человека. AlphaGenome 2 доступна сегодня для некоммерческих исследований через API AlphaGenome, а также в рамках закрытого предварительного просмотра для коммерческих исследований.
Перепроектирование AlphaGenome для конкретных типов клеток
Сравнение того, как AlphaGenome 1 и 2 работают с типами клеток. AlphaGenome создает фиксированные параллельные выходные данные для объемных тканей и клеточных линий на основе последовательности ДНК длиной 1 миллион букв. AlphaGenome 2 — это условная модель, которая принимает конкретное биологическое состояние вместе с входной последовательностью ДНК, выбранное из справочного каталога типов клеток или сгенерированное «на лету» из собственного эксперимента ученого с одиночными клетками с помощью нашего кодировщика клеток.
Первая модель AlphaGenome брала последовательность ДНК длиной в миллион букв и прогнозировала свойства на основе тысяч экспериментов из многих тканей одновременно. Хотя этот параллельный подход был эффективным, он распределял ресурсы модели слишком широко и затруднял улавливание тонких различий между близкородственными типами клеток.
Чтобы улучшить это, мы фундаментально переработали то, как модель обрабатывает типы клеток. Вместо параллельного прогнозирования AlphaGenome 2 представляет собой условную модель, которая прогнозирует эффекты ДНК для одного условия — определяемого как ткань, тип или состояние клетки — за раз. Наряду с последовательностью ДНК длиной в миллион букв, она использует целевое биологическое состояние в качестве входных данных на каждом этапе своей архитектуры. Это позволяет ей изучать, как один и тот же участок ДНК считывается по-разному в разных типах клеток.
Условная модель также позволяет выполнять кросс-модальную импутацию, что дает AlphaGenome 2 возможность прогнозировать отсутствующие экспериментальные данные. Модель отделяет биологическое состояние клетки от ее выходных данных, поэтому, если ученый вводит только одно измерение, например, активность генов в одиночной клетке, AlphaGenome 2 может затем спрогнозировать неизмеренные свойства, такие как доступность хроматина. Это, в свою очередь, помогает исследователям определить приоритетность проведения дальнейших экспериментов.
Мы обучили AlphaGenome 2 на данных как объемных, так и одиночных клеток из образцов человека и мыши, включая более 107 миллионов профилей отдельных клеток. Выходя за рамки усредненных показателей объемных тканей оригинальной модели, AlphaGenome 2 может определять активность внутри специализированных клеток — таких как отдельные клетки сердечной мышцы или иммунные клетки крови, — чтобы помочь обнаружить важные варианты ДНК, которые действуют только в определенных типах клеток.
Модель прогнозирует те же основные экспериментальные показатели функции ДНК, что и AlphaGenome, — такие как экспрессия генов, модификации гистонов и доступность хроматина, — но также и метилирование ДНК, что является широко востребованным показателем.
Передовые прогнозы типов клеток и выявление вариантов
AlphaGenome 2 значительно лучше прогнозирует регуляцию генов в конкретных клетках, помогая исследователям точно определять варианты, связанные с заболеваниями.
- Улучшенная специфичность типов клеток: в регионах генома вне своих обучающих данных AlphaGenome 2 значительно лучше объясняет, как экспрессия генов различается в зависимости от типов клеток внутри ткани, отслеживая непрерывные изменения в экспрессии генов, например, когда стволовые клетки крови человека созревают в эритроциты и иммунные линии.
- Улучшенное прогнозирование эффектов вариантов: на наборе данных TenK10K, представляющем собой обширную карту одиночных клеток 28 основных типов иммунных клеток, AlphaGenome 2 надежно идентифицировала почти в два раза больше причинных вариантов (30% против 16%) и направленных эффектов генов (43% против 23%), чем оригинальная AlphaGenome, дообученная на данных одиночных клеток и других специализированных инструментах. Эта точность помогает исследователям находить упущенные варианты-кандидаты для новых открытий.
- Точное определение вариантов, связанных с заболеваниями: недавнее знаковое исследование показало, что вариант в отдаленном регуляторном переключателе вызывает ВЗК путем гиперактивации гена ETS2 в иммунных клетках кишечника (макрофагах). Делая прогнозы для различных типов иммунных клеток в кишечнике, AlphaGenome 2 вычислительным путем воспроизвела этот результат. Она выделила причинный вариант и показала, что он избирательно усиливает ген ETS2 в макрофагах кишечника, оставляя другие типы клеток и гены практически незатронутыми.
Прогнозы AlphaGenome 2 ближе к наблюдаемой экспрессии генов. Тепловая карта экспрессии генов для созревающих эритроцитов, или гемопоэза, отображающая нормализованные по строкам (Z-оценка) наблюдения (слева), прогнозы AG2 (в центре) и прогнозы AG1, дообученной на данных одиночных клеток (справа). Для каждой тепловой карты разные гены расположены в горизонтальном ряду, а последовательные стадии дифференцировки гемопоэза — в вертикальном ряду.
Анализ новых типов и состояний клеток без переобучения
AlphaGenome 2 также может обобщать данные для совершенно новых экспериментов с одиночными клетками без необходимости переобучения. Ученые могут загрузить снимок активности генов scRNA-seq всего из нескольких десятков клеток; эта активность генов затем сжимается в представление состояния клетки, прежде чем использоваться для кондиционирования модели на ранее не виденных состояниях. AlphaGenome 2 может соответствовать или превосходить модели, обученные или дообученные непосредственно на этих наборах данных.
Это позволяет AlphaGenome 2 прогнозировать эффекты вариантов и регуляцию генов для новых состояний клеток, например, возникающих в результате заболеваний или вакцинации. Например, получив ранее не изученные данные об отдельных клетках из исследования мРНК-вакцины против COVID-19, AlphaGenome 2 отличил активированные вакциной иммунные Т-клетки от покоящихся. Он также показал, что вариант, связанный с тяжелым течением COVID-19, сильнее нарушает активность генов, когда клетки находятся в этом активированном состоянии — эффект, который был бы упущен в неактивированных клетках.
Связывая генетику человека и биологию отдельных клеток
Один из способов лучше понять заболевание — связать генетику человека с клеточной биологией. Важная часть создания этой связи требует соединения тысяч вариантов, связанных с признаками и заболеваниями, обнаруженных в полногеномных исследованиях ассоциаций (GWAS), с растущими картами отдельных клеток человеческого организма.
Чтобы помочь исследователям устанавливать эти связи без проведения масштабных вычислений самостоятельно, мы предварительно вычислили прогнозы AlphaGenome 2 для вариантов, связанных с признаками, для сотен состояний клеток и тканей человека, решив две основные задачи:
- Картирование связей энхансер-ген в реальных типах клеток человека: многие варианты, связанные с заболеваниями, находятся в отдаленных регуляторных переключателях, называемых энхансерами, что затрудняет отслеживание их эффектов. Поскольку в экспериментальных CRISPR-скринингах в основном используются стабильные лабораторные клеточные линии, ученым часто не хватает этих схем связей для конкретных клеток в организме человека. AlphaGenome 2 расширяет картирование энхансер-ген на первичные типы клеток человека — например, астроциты головного мозга, которые поддерживают и защищают нейроны, — помогая исследователям связывать регуляторные варианты с их целевыми генами в конкретных клетках, где развивается заболевание.
- Определение причинных вариантов GWAS и клеток, в которых они действуют: полногеномные исследования ассоциаций отмечают широкие участки ДНК, связанные с заболеванием, но исследователи не всегда могут с высокой уверенностью найти точный причинный вариант, целевой ген и тип клетки. Для ряда сложных признаков, от роста до диабета 2 типа, предварительно вычисленные оценки вариантов AlphaGenome 2 помогают точно определить конкретные варианты и типы клеток, которые, скорее всего, вовлечены в процесс. При наличии уверенности модель также точно предсказывает, повышает или понижает вариант активность гена, — это важнейшая подсказка для понимания того, как этот ген способствует развитию заболевания.
Взгляд в будущее вместе с научным сообществом
По мере того как ученые картируют все больше частей человеческого тела на уровне отдельных клеток, модели ИИ будут становиться все более мощными. Благодаря нашему постоянному сотрудничеству, в том числе с исследователями из Института Wellcome Sanger, мы работаем над профилированием еще более широкого спектра типов клеток человека, линий развития и возмущенных клеточных состояний. Мы с нетерпением ждем возможности увидеть, как исследователи из всего сообщества будут использовать AlphaGenome 2 и его улучшенные прогнозы для конкретных типов клеток, чтобы раскрыть, как генетические варианты действуют в разных клетках, и что это говорит о фундаментальной биологии и заболеваниях.
AlphaGenome 2 и интерактивные руководства Colab для кондиционирования экспрессии доступны сегодня для некоммерческих исследований через API AlphaGenome и в частном предварительном просмотре для коммерческих исследований. А вскоре мы выпустим AlphaGenome 2 Skills в Google Antigravity, нашей платформе для агентной разработки. Сочетание специализированных моделей, таких как AlphaGenome 2, с мощными инструментами агентной науки, такими как Gemini 4 в Antigravity, поможет ученым ускорить исследования и совершать новые открытия.
Мы очень благодарны нашему сообществу доверенных тестировщиков за их отзывы об AlphaGenome 2, а также многим людям и исследователям, которые помогли создать наборы данных, использованные для его обучения. Мы хотели бы осветить интересные примеры использования AlphaGenome 2, на которых может учиться сообщество. Свяжитесь с нами через этот form до 30 ноября; отобранные проекты могут претендовать на дополнительные квоты и кредиты. Мы также хотим, чтобы вклад сообщества направлял нас в формировании нашей будущей дорожной карты, пожалуйста, поделитесь своими отзывами и идеями в нашем community forum.
Обратите внимание, что AlphaGenome и AlphaGenome 2 предназначены только для исследовательских целей и не были валидированы или одобрены для клинических или диагностических целей.
Благодарности
Основная исследовательская работа была проделана благодаря вкладу Адама Гайозо, Энн Моттрам, Александра Кароллуса, Гвидо Новати, Павола Дротара, Джона Рида, Летиции Менг-Папаксантос, Адама Косиорека, Эйрини Арванити, Винсента Дутордуара, Сохама Де, Тома Уорда, Лай Хонг Вонга, Маттео Перино, Кайла Тейлора, Джуна Ченга, Наташи Латышевой, Джошуа Пана, Дхаванти Харихаран, Клэр Байкрофт, Лорен Николайсен, Демиса Хассабиса, Пушмита Коли и Жиги Авсеца.
Мы хотим поблагодарить следующих людей за их поддержку и отзывы, включая Габриэллу Стэнтон, Чарли Тейлора, Рейну Томас, Лукаса Тенорио, Антонио Гарсию, Джозефа Пауэлла, Англи Сюэ, Тригве Баккена, Нельсона Йохансена, Джуньюэ Цао, Цзыю Лу, Джейкоба Хепкема, Леопольда Партса, Ирину Войнягу, Сурадипа Басу, Михала Зелински, Джеффа Цао, Иоанниса Сарропулоса, Сару Тейхманн, Аманду Стаффорд, Элисео Папу.
Наконец, мы хотим поблагодарить Иви Грей, Адриану Фернандес Лара, Алекса Уилкинса, Даниэль Брин, Димпл Виджайкумар, Муинат Абдул, Криса Кваку-Абдуллахи, Кэтрин Сигер, Райана Смита, Росса Уэста и Габи Перл за их опыт в освещении этой работы.
