Агентная хемоинформатика с Google Antigravity

3 ноября 2026 г., Наука

Зой Цангалиду, Руйцзе (Келли) Чжан, Сухдип Сингх и Майкл В. ЛеВайн

Разработка новых лекарств требует сбора сложных данных из графиков, рисунков и литературы, обучения прогнозных моделей и предложения молекул-кандидатов для синтеза — рабочий процесс, который обычно занимает несколько дней для одной итерации.

Здесь мы показываем, как Google Antigravity, оснащенный нашими новыми навыками хемоинформатики, ускоряет рабочие процессы открытия лекарств. Используя реальные методы лечения рака легких, агент ищет среди тысяч соединений, выполняет анализ пар связанных молекул и предлагает новые жесткие макроциклы с путями синтеза всего за один час.

Химия — одна из богатейших публичных записей науки, охватывающая миллионы структур в журнальных статьях и каталогах производителей. Она обеспечивает общее представление, связывающее физику и математику с науками о жизни и окружающей среде. Молекулы и их превращения вездесущи и формируют окружающий мир.

Несмотря на десятилетия прогресса в хемоинформатике, химики по-прежнему тратят слишком много времени на обработку данных. Этот процесс осложняется тем, что молекулы могут быть представлены самыми разными способами: от текстовых описаний до изображений или структур данных. Одна и та же молекула может фигурировать как название в статье, структура Маркуша в патенте или файл структурных данных (SDF) в каталоге. Передовые хемоинформационные системы должны уметь объединять эти источники и справляться с различными ошибками, которые могут в них возникать. В этой задаче недопустимо совершать ошибки — измените всего один атом или связь, и вы получите совершенно другое соединение, превратив перспективный ингибитор или катализатор в инертное вещество.

Чтобы позволить ученым сосредоточиться на гипотезах, а не на обработке данных, мы создали набор навыков хемоинформатики для Google Antigravity, превратив интерфейс в совместный научный рабочий стол с полным доступом к локальным инструментам как для ученых-расчетчиков, так и для экспериментаторов.

Эти навыки также создают разделение труда, при котором лежащая в основе языковая модель управляет рабочим процессом, навигацией по базам данных и научными рассуждениями, в то время как детерминированные инструменты химии выполняют молекулярные расчеты. Опираясь на RDKit, фундаментальный инструмент хемоинформатики с открытым исходным кодом, разработанный за два десятилетия мировым сообществом участников, а также на коннекторы к курируемым ресурсам из ChEMBL и PubChem, эти навыки внедряют лучшие практические методы предметной области непосредственно в рабочий процесс агента.

Жесткое закрепление гибкой молекулы

В этом техническом обзоре мы освещаем классический метод медицинской химии для повышения эффективности лекарств: циклизацию (жесткое закрепление).

Молекулы лекарств могут быть сложными и часто связывают несколько подструктур через вращающиеся связи. Эти связи позволяют молекуле принимать множество 3D-форм (конформаций), что делает ее «гибкой» в растворе. Однако для связывания со своей мишенью гибкая молекула должна зафиксироваться в одной активной форме. Потеря этой свободы движения влечет за собой энтропийный штраф, который ослабляет энергию связывания и снижает эффективность.

Чтобы решить эту проблему, медицинские химики часто придают молекулам жесткость, добавляя новые связи. Две подструктуры, соединенные одной вращающейся связью, могут принимать множество конформаций, но добавление второй связи для их соединения резко ограничивает их движение в трехмерном пространстве. Разместив эту связь в нужном месте, химики могут зафиксировать молекулу в точной форме, необходимой для связывания с мишенью. Эта стратегия, часто называемая «уплатой энтропийной стоимости заранее», может резко повысить эффективность.

Здесь мы сосредоточимся на известном случае успешного жесткого закрепления. Препарат кризотиниб является ингибитором тирозинкиназы (ИТК) малых молекул первого поколения, используемым для лечения определенных форм немелкоклеточного рака легкого. В кризотинибе имеется пять основных вращающихся связей. Лорлатиниб — это ТКИ малых молекул третьего поколения, который напоминает кризотиниб, но циклизован на конце, чтобы уменьшить эффективное количество вращающихся связей до нуля, что приводит к повышению эффективности среди прочих эффектов.

Совместный интеллект

Мы попросим агента выполнить поиск литературы по этим препаратам и их аналогам. Благодаря навыкам хемоинформатики в Antigravity агент способен извлекать молекулы из этих документов, связывать их с представленными данными и подготавливать соединения для дальнейшего анализа.

В течение нескольких минут агент извлекает тысячи соединений, отфильтровывает нерелевантные молекулы (такие как буферы и растворители) и документирует их источники в отчете. Отчет также содержит предварительный анализ полученного набора соединений, подчеркивая, например, что макроциклы, по прогнозам, в значительной степени проникают через гематоэнцефалический барьер, что является важным свойством, учитывая, что целевой рак легкого часто метастазирует в головной мозг.

Для более глубокого изучения агент запускает интерактивный просмотрщик, отображающий отобранные соединения, связанные с ними данные и настраиваемые диаграммы рассеяния. Например, построение графика зависимости эффективности от вращающихся связей с цветовой индикацией статуса макроцикла сразу показывает, что макроциклы, подобные лорлатинибу, как правило, имеют меньше вращающихся связей и более высокую эффективность. В конечном итоге мы разработали эти навыки не только для расширения химических возможностей агента, но и для обеспечения беспрепятственного сотрудничества между пользователем и агентом.

В интерактивном средстве просмотра ученые могут просматривать каждое соединение, извлеченное из литературы, щелкать по отдельным молекулам для изучения их метаданных и строить графики взаимосвязей по всему набору данных. Например, график зависимости клеточной эффективности от вращающихся связей с цветовой индикацией статуса макроцикла наглядно показывает, что соединения с наибольшей эффективностью являются наиболее жесткими.

После сканирования и отбора всех данных агент может выполнить более сложный анализ в поддержку работы химика-вычислителя. В качестве следующего шага мы проведем анализ пар связанных молекул (MMPA) — метод, используемый в медицинской химии для выделения эффектов небольших, дискретных изменений в молекуле путем сравнения пар молекул, которые отличаются только этим изменением. Агент также независимо предложил этот анализ, поскольку мы ожидаем, что набор данных будет включать множество информативных пар. Мы также попросим агента построить прогностическую модель, используя его возможности молекулярного машинного обучения.

Анализ пар связанных молекул (MMPA) сравнил множество пар молекул, которые различаются тем, циклизованы они или нет. Результаты анализа показывают, что циклизация уменьшает количество вращающихся связей, одновременно в целом повышая эффективность, как и ожидалось. Агент также построил большое количество моделей эффективности, используя различные наборы признаков и архитектуры моделей, и проверил их на отложенном наборе. Навыки предоставляют агенту рекомендации о том, как лучше всего строить модели молекулярного машинного обучения — например, агент часто использует хронологические разделения, обучая на более старых соединениях для предсказания более новых, когда эта информация доступна, но может возвращаться к разделению по каркасам для более точной оценки обобщающей способности.

Агент оценивает множество архитектур машинного обучения с различными наборами признаков на четырех разных экспериментальных результатах, используя сплит по скаффолдам для более точной оценки производительности вне обучающей выборки. Комбинация статистических и визуальных результатов позволяет ученые оценивать производительность модели и затем проводить итерации вместе с агентом.

Наконец, мы просим агента разработать новые, улучшенные макроциклы на основе полученных знаний, и он рекомендует множество реакций и путей синтеза с участием различных соединений. Агент может подготовить эти соединения для дальнейшего анализа с помощью AlphaFold или методов на основе физики, таких как симуляция молекулярной динамики.

Этот навык наделяет агента инструментами, необходимыми для управления реакциями и их валидации, генерации диаграмм движения электронов с изогнутыми стрелками и поиска похожих реакций в публичных базах данных. Агент сгенерировал несколько интересных вариантов дизайна, используя собственные знания в сочетании с ранее разработанными моделями MMPA и прогнозирования активности, объяснил свое обоснование с точки зрения медицинской химии и предложил потенциальные пути синтеза, соответствующие задокументированным процедурам. Он также использовал модели, обученные на предыдущем этапе, для прогнозирования активности каждого варианта дизайна.

Агент способен рассуждать о химии при предложении новых планов синтеза. Здесь агент предлагает реакцию циклизации, предоставляя ученому диаграммы движения электронов для демонстрации механизма.

После завершения анализа результаты можно экспортировать в различных форматах, готовых для загрузки во многие стандартные для индустрии химические программные пакеты.

В то же время важно понимать, что эти инструменты не могут делать. Недостаток данных, погрешности анализов в разных лабораториях и узкие динамические диапазоны ограничивают предсказательную точность даже самых мощных моделей; вычислительный дизайн — это проверяемые гипотезы, а не готовые лекарства. С навыками хемоинформатики в Antigravity ученый, занимающийся открытием лекарств, может быстрее генерировать более обоснованные гипотезы дизайна, но каждый предложенный вариант должен быть синтезирован и проверен экспериментально.

Скорость, с которой исследователи могут принимать значимые научные решения, растет. Не так давно продемонстрированный здесь рабочий процесс занял бы несколько дней и потребовал бы значительных вычислительных навыков. Использование Antigravity в качестве научной рабочей среды позволяет как специалистам по вычислительной химии, так и экспериментаторам ускорить свои рабочие процессы и сосредоточиться на действительно важных вопросах.

Благодарности

Навыки хемоинформатики уже доступны в Google Antigravity. Загрузите приложение Antigravity и установите плагин Science, чтобы начать использовать эти навыки. Изучите сценарии использования науки .

Вы также можете начать работу с хемоинформатикой в Antigravity уже сегодня как корпоративный пользователь, выбрав «Использовать бизнес-аккаунт» и войдя в приложение с учетными данными Google Cloud.

Чтобы еще больше ускорить темпы исследований, мы предлагаем 10 000 ученых высший уровень использования в Google Antigravity бесплатно в течение 6 месяцев (подключение происходит постепенно), с учетом соответствия критериям, доступности и отбора. Заявки уже принимаются.

Мы хотели бы выразить признательность за вклад следующим членам команды: Филип Радлински, Артем Соболев, Виктория Джонстон, Ханна Кили-Коллинз, Закари Ву, Джу Ван, Джек Данджер, Адриана Фернандес Лара, Нган Ву, Дуг Фриц, Юньхань Сюй, Себастьян Новозин, Пушмит Кохли.