In 2024, malignant tumors caused more than 21,300 deaths in Austria, 4.7 percent more than in 2014. Столкнувшись со столь же острой глобальной проблемой, ученые стремятся лучше понять, что заставляет раковые клетки расти, распространяться и проникать в здоровые ткани. В журнале Science Advances группа исследователей из Австрийского института науки и технологий (ISTA) предлагает новые ключи к разгадке: используя упрощенную модель, ученые показывают, как хаотичное окружение вокруг опухолевых клеток может стимулировать их инвазивное поведение. Эту теоретическую концепцию предстоит дополнительно проверить на реальной ткани опухоли.
Опухоли возникают из клеток, которые размножаются в ткани своего происхождения и образуют скопление. Пока одни клетки остаются на месте, другие проникают в соседние ткани, распространяются по организму и в конечном итоге метастазируют, например, в легкие или печень. Для этого отдельные клетки отделяются от скопления — процесс, который, как считалось, определяется главным образом генетическими факторами. Однако в последние годы незлокачественное микроокружение, окружающее раковые клетки, стало рассматриваться как еще один возможный драйвер злокачественности.
Междисциплинарная исследовательская группа, состоящая из ученых-экспериментаторов и теоретиков-физиков из групп Сикста и Ханнезо в ISTA, а также Института Фрэнсиса Крика, теперь показывает, как беспорядочная среда может вызывать очень специфическое поведение у распространяющихся опухолевых клеток.
Раковые клетки и их микроокружение
«На первом этапе распространения опухоли клетки отделяются от скопления, — объясняет профессор ISTA Михаэль Сикст (Michael Sixt). — Это отличительная черта рака. Будучи отдельными клетками, они могут гораздо эффективнее проникать в соседние ткани. Если бы они оставались в составе клеточного скопления, они бы не продвинулись далеко и остались в ткани, где возникли».
Существует несколько причин, почему некоторые опухолевые клетки отделяются. Одна из них — генетическая гетерогенность, то есть генетическое разнообразие, которое движет эволюцией опухоли. Это давно устоявшаяся парадигма: вариативность необходима, и определенные варианты отбираются.
В то же время растет число исследований, посвященных среде, окружающей опухолевые клетки. Это касается взаимодействия между раковыми клетками и их микроокружением, включая стромальные клетки, кровеносные сосуды, иммунные клетки, соединительную ткань и сигнальные молекулы, а также того, как эти факторы могут способствовать злокачественной прогрессии.
«Некоторые исследования показали, что большая гетерогенность в опухолевом окружении может быть маркером более высокой злокачественности, — продолжает Сикст. — Поэтому мы задались вопросом: что означает гетерогенность в окружении опухолевых клеток? Как мы можем исследовать ее на простейшей из возможных моделей?»
Лабораторные чипы с «лесом» из столбиков
Совместно с выпускником ISTA и соавтором исследования Сареном Тасчияном (Saren Tasciyan) команда решила проанализировать геометрию среды. Эксперимент был спланирован так, чтобы все оставалось неизменным, за исключением геометрии, через которую двигались клетки.
Исследователи использовали так называемые микрофлюидные чипы — небольшие лабораторные устройства, в которых крошечные объемы жидкости течет по узким каналам. Они похожи на чашки Петри тем, что в них можно культивировать опухолевые клетки, но они позволяют ученым гораздо точнее контролировать физическую среду клеток.
Тасчиян разработал чипы с «лесом» из столбиков, через которые опухолевым клеткам приходилось двигаться, подобно прохождению микроскопической полосы препятствий. Сначала столбики были расставлены как можно более равномерно и однородно, а затем — в виде нерегулярного, гетерогенного паттерна. Сравнивая эти два условия, исследователи заметили, что в гетерогенной геометрии скопление опухолевых клеток распадалось быстрее, и от него отделялось больше отдельных клеток.
Коллективная память
Чтобы выяснить, почему это происходит, группа Сикста обратилась к своим коллегам из исследовательской группы профессора ISTA Эдуарда Ханнезо (Edouard Hannezo), которые специализируются на физических принципах в биологических системах.
Выпускница ISTA и соавтор Зузана Дунайова (Zuzana Dunajová) использовала компьютерные симуляции, учитывающие базовые свойства клеток, включая их способность к самостоятельному движению, а также адгезию к другим клеткам и окружающей среде. В симуляциях клетки точно так же двигались через упорядоченное и неупорядоченное окружение. Результаты тесно коррелировали с экспериментальными наблюдениями.
Компьютерные симуляции опухолевых клеток, движущихся в различных условиях. © Dunajová & Tasciyan et al./Science Advances
«Хотя поначалу мы не понимали эти симуляции, они все же намного проще биологии, поэтому мы подумали, что можем использовать их в качестве испытательных полигонов для возможных механизмов», — объясняет Ханнезо.
Анализ в конце концов показал, что клетки реагируют не только на свое непосредственное окружение в момент отделения от скопления. У них также есть предыстория: они уже могли пройти через несколько сужений или препятствий.
«В этом и заключался ключевой момент, — продолжает Ханнезо. — В неупорядоченной среде клетка не просто сталкивается с беспорядком в какой-то один момент. Она уже неоднократно перемещалась через хаотичные зоны. В результате меняется вся граница клеточного скопления — оно становится гораздо более шероховатым и образует значительно больше пальцевидных выростов».
Подводя итог, можно сказать, что клеточное скопление, подвергающееся воздействию сильно гетерогенной среды в течение длительного периода времени, становится все более склонным к распаду. Оно фактически подготовлено, или «запрограммировано». Как только достигается критический порог, даже небольшие слабые места могут привести к отделению клеток от тканевого скопления.
С точки зрения физики, полученные результаты указывают на еще более широкий принцип. Поведение фронта инвазии опухолевых клеток можно описать с помощью математического аппарата, который применим и к казалось бы не связанным между собой физическим системам. Это отражает концепцию, известную как универсальность: сложные системы могут демонстрировать одни и те же базовые паттерны в разных масштабах и для разных материалов. Примерами могут служить растекающийся край кофейного пятна или лесной пожар.
Теоретическая концепция как для исследователей рака, так и для физиков
Для групп Сикста и Ханнезо мотивацией было наглядно продемонстрировать фундаментальную концептуальную идею: как опухолевые клетки ведут себя по отношению к своему окружению. Их работа объединяет биологию рака и физику, отражая приверженность ISTA междисциплинарным исследованиям.
Наряду с генетическими и эпигенетическими факторами, исследование в очередной раз подчеркивает важность микроокружения опухоли. Однако ни один из этих элементов не следует рассматривать изолированно: они постоянно взаимодействуют друг с другом и вместе влияют на то, насколько злокачественной становится опухоль.
«Для нас было важно сформулировать и опубликовать эту концепцию в надежде, что другие исследователи с более узкой специализацией подхватят ее, — говорят два профессора ISTA. — Следующий шаг для ученых — применить этот подход к реальной опухолевой ткани и протестировать его там».
Публикация:
Dunajová & Tasciyan et al. 2026. Substrate heterogeneity promotes cancer cell dissemination through interface roughening. Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.aed0587
Информация о финансировании:
Эта ISTA-часть проекта была поддержана финансированием из Докторской программы Австрийской академии наук (OeAW): грант № 26360 и Европейского исследовательского совета (грант ERC-SyG 101071793).
