Столкнувшись с аналогичной острой глобальной проблемой, ученые стремятся лучше понять, что заставляет раковые клетки расти, распространяться и проникать в здоровые ткани. В журнале Science Advances команда из Института науки и технологий Австрии (ISTA) теперь предлагает новые зацепки: используя упрощенную модель, исследователи показывают, как хаотичная среда вокруг опухолевых клеток может способствовать их инвазивному поведению. Эту теоретическую концепцию еще предстоит изучить на реальных тканях опухоли.
Опухоли возникают из клеток, которые размножаются в исходной ткани и образуют коллектив. В то время как некоторые клетки остаются на месте, другие проникают в соседние ткани, распространяются по всему организму и в конечном итоге метастазируют, например, в легкие или печень. Для этого отдельные клетки отделяются от коллектива — процесс, который, как считалось, определяется преимущественно генетическими факторами. Однако в последние годы микроокружение вокруг раковых клеток, не являющееся злокачественным, стало рассматриваться как еще один возможный фактор развития злокачественности.
Междисциплинарная исследовательская группа, состоящая из биологов-экспериментаторов и физиков-теоретиков из групп Сикста и Ханнезо в ISTA, а также Института Фрэнсиса Крика, теперь показывает, как неупорядоченная среда может спровоцировать очень специфическое поведение распространяющихся опухолевых клеток.
Раковые клетки и их микроокружение
«На первой стадии распространения опухоли клетки отделяются от коллектива, — объясняет профессор ISTA Михаэль Сикст. — Это отличительный признак рака. Будучи отдельными клетками, они могут гораздо эффективнее проникать в соседние ткани. Если бы они оставались внутри клеточного коллектива, они бы не продвинулись далеко и остались бы в той ткани, где возникли».
Существует несколько причин, по которым некоторые опухолевые клетки отделяются. Одна из них — генетическая гетерогенность, то есть генетическое разнообразие, которое движет эволюцией опухоли. Это давно устоявшаяся парадигма: вариативность необходима, и определенные варианты отбираются.
В то же время растет число исследований, посвященных среде, окружающей опухолевые клетки. Это касается взаимодействия между раковыми клетками и их микроокружением, включая стромальные клетки, кровеносные сосуды, иммунные клетки, соединительную ткань и сигнальные молекулы, а также того, как эти факторы могут способствовать злокачественному прогрессированию.
«Некоторые исследования показали, что большая гетерогенность в среде опухоли может быть маркером более высокой злокачественности, — продолжает Сикст. — Поэтому мы задались вопросом: что означает гетерогенность в среде опухолевых клеток? Как мы можем исследовать ее в простейшей возможной модели?»
Лабораторные чипы с «лесом» из столбиков
Вместе с выпускником ISTA и соавтором исследования Сареном Ташчияном команда решила проанализировать геометрию среды. Эксперимент был разработан так, чтобы все оставалось постоянным, за исключением геометрии, через которую перемещались клетки.
Исследователи использовали так называемые микрофлюидные чипы: небольшие лабораторные устройства, в которых крошечные объемы жидкости протекают через узкие каналы. Они похожи на чашки Петри тем, что их можно использовать для культивирования опухолевых клеток, но они позволяют ученым гораздо точнее контролировать физическую среду клеток.
Ташчиян разработал чипы с «лесом» из столбиков, через которые должны были перемещаться опухолевые клетки — это напоминало микроскопическую полосу препятствий. Сначала столбики были расположены максимально равномерно и однородно, а затем — в нерегулярном, гетерогенном порядке. Сравнивая эти два условия, исследователи заметили, что в гетерогенной геометрии коллектив опухолевых клеток распадался легче, при этом отделялось больше отдельных клеток.
Коллективная память
Чтобы выяснить, почему это происходит, группа Сикста обратилась к коллегам из исследовательской группы профессора ISTA Эдуара Ханнезо, которые специализируются на физических принципах в биологических системах.
Выпускница ISTA и соавтор Зузана Дунаёва использовала компьютерное моделирование, учитывающее основные свойства клеток, включая их способность к самостоятельному движению и прилипанию к другим клеткам и окружающей среде. В симуляциях клетки также перемещались через упорядоченную и неупорядоченную среду. Результаты очень точно отражали экспериментальные наблюдения.
Компьютерное моделирование опухолевых клеток, перемещающихся в различных условиях. © Дунаёва и Ташчиян и др./Science Advances
«Хотя поначалу мы не понимали эти симуляции, они все равно гораздо менее сложны, чем биология, поэтому мы подумали, что можем использовать их в качестве полигонов для проверки возможных механизмов», — объясняет Ханнезо.
Анализ в конечном итоге показал, что клетки реагируют не только на свое непосредственное окружение в момент отделения от коллектива. У них также есть «история»: они, возможно, уже прошли через несколько сужений или препятствий.
«Это был решающий момент, — продолжает Ханнезо. — В неупорядоченной среде клетка не просто сталкивается с беспорядком в один момент. Она уже неоднократно перемещалась через хаотичные области. В результате вся граница клеточного коллектива меняется — она становится намного грубее и развивает значительно больше пальцевидных выступов».
Таким образом, клеточный коллектив, подвергающийся воздействию сильно гетерогенной среды в течение длительного периода, становится все более склонным к распаду. Он фактически подготовлен — или «загрунтован». Как только достигается критический порог, даже небольшие слабые места могут привести к отделению клеток от тканевого коллектива.
С точки зрения физики, полученные результаты указывают на еще более широкий принцип. Поведение фронта инвазии опухолевых клеток можно описать с помощью математического аппарата, который также применим к совершенно не связанным физическим системам. Это отражает концепцию, известную как универсальность: сложные системы могут демонстрировать одни и те же фундаментальные закономерности в разных масштабах и материалах. Примеры включают край кофейного пятна или лесной пожар.
Теоретическая концепция как для исследователей рака, так и для физиков
Для групп Сикста и Ханнезо мотивацией было сделать фундаментальную концептуальную идею наглядной: как опухолевые клетки ведут себя по отношению к своей среде. Их работа объединяет биологию рака и физику, отражая приверженность ISTA междисциплинарным исследованиям.
Наряду с генетическими и эпигенетическими факторами, исследование еще раз подчеркивает важность микроокружения опухоли. Однако ни один из этих элементов не следует рассматривать изолированно: они постоянно взаимодействуют друг с другом и вместе влияют на то, насколько злокачественной становится опухоль.
«Нам было важно сформулировать и опубликовать эту концепцию в надежде, что другие исследователи с более узкой специализацией подхватят ее, — говорят два профессора ISTA. — Следующий шаг — чтобы ученые применили этот подход к реальной ткани опухоли и проверили его там».
Публикация:
Dunajová & Tasciyan et al. 2026. Substrate heterogeneity promotes cancer cell dissemination through interface roughening. Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.aed0587
Информация о финансировании:
Эта часть проекта ISTA была поддержана финансированием из Докторской программы Австрийской академии наук (OeAW): соглашение о предоставлении гранта 26360 и Европейского исследовательского совета (грант ERC-SyG 101071793).
