8 сентября 2026 г. Science
Команда AlphaGenome Atlas
Как прогнозирование молекулярного воздействия каждого возможного однобуквенного варианта ДНК в геноме человека поможет ускорить наше понимание биологии.
Сегодня мы представляем AlphaGenome Atlas: платформу (подробно описанную в нашей статье), содержащую прогнозы эффектов 9 миллиардов однонуклеотидных вариантов — всех возможных однобуквенных изменений — в геноме человека. Это наиболее полный каталог того, как генетические мутации влияют на молекулярную биологию, и он доступен для академических исследований через интуитивно понятный и бесплатный веб-портал.
ДНК — это язык жизни. Овладение им является грандиозной задачей, которая может изменить нашу способность понимать биологию и лечить болезни. Однако прогресс был ограничен фундаментальной проблемой: интерпретацией того, как генетические вариации влияют на биологию на молекулярном уровне. Учитывая примерно 9 миллиардов возможных однобуквенных мутаций в геноме человека, тестирование каждой из них в лаборатории практически невозможно.
Google DeepMind уже добилась прогресса в решении этой задачи с помощью AlphaGenome, модели искусственного интеллекта (ИИ), которая может предсказывать, как генетические варианты влияют на биологические процессы. AlphaGenome полезна для анализа конкретных вариантов и нашла широкое применение в исследованиях, но мы хотели показать исследователям общую картину вариантов по всему геному.
Предварительно вычислив прогнозы AlphaGenome в масштабе, мы создали легкодоступный ресурс, который значительно расширяет возможности модели. Подобно тому, как атлас представляет собой сборник карт, объединяющих особенности местности, такие как высота и расположение, AlphaGenome Atlas отображает молекулярные эффекты вариантов ДНК по всему геному.
Чтобы помочь ученым быстро находить наиболее значимые генетические изменения, мы также выпускаем оценку AlphaGenome Variant Impact (AVI). AVI объединяет сильные стороны AlphaGenome и AlphaMissense — нашей модели для прогнозирования воздействия вариантов ДНК, изменяющих белок, — сводя прогнозы обеих моделей в единое число. Теперь исследователи могут быстро ранжировать варианты и одновременно интерпретировать их молекулярные эффекты.
Наши доверенные внешние партнеры уже использовали AlphaGenome Atlas для выявления и экспериментальной проверки ключевых вариантов в исследованиях нераскрытых редких заболеваний и поиска редких вариантов, связанных с общими признаками.
AlphaGenome Atlas доступен сегодня через интуитивно понятный веб-портал, наш API AlphaGenome и в качестве навыка в Google Antigravity.
AlphaGenome Atlas
AlphaGenome Atlas — это массивный набор данных объемом 1 петабайт, более чем в 30 раз превышающий базу данных AlphaFold. Когда мы расширили базу данных AlphaFold в 2022 году, мы увеличили объем доступной информации о 3D-структурах примерно со 190 тыс. экспериментальных структур до более чем 200 млн прогнозов структур, охватывающих почти все известные науке белки. База данных предоставила портал, который могли использовать исследователи без опыта программирования, предлагая интуитивно понятные визуализации и упрощая проведение крупномасштабного анализа структуры белков. Он быстро стал важнейшим ресурсом, который стимулировал открытия в области наук о жизни и продолжает ускорять важную работу исследователей во многих областях.
Создавая AlphaGenome Atlas, мы также стремимся сделать прогнозы более доступными и предоставить ученым интуитивно понятный способ изучения огромного набора данных.
AlphaGenome Atlas предоставляет несколько мощных, взаимосвязанных ресурсов, позволяющих исследователям напрямую связывать варианты с функциональными последовательностями ДНК, которые они нарушают.
- Прогнозы молекулярных эффектов: Atlas содержит тысячи прогнозов молекулярных эффектов для каждого варианта по нескольким важным аспектам регуляции генов, охватывающим сотни типов клеток и тканей человека и мыши. Это служит отправной точкой для дальнейших ресурсов.
- Оценка AVI: единое число, описывающее влияние каждого генетического варианта.
- Атрибуция признаков AVI: каждая оценка AVI также связана с конкретными биологическими признаками, определяющими ее, такими как аспекты регуляции генов, предсказанные AlphaGenome, или оценка влияния на белок от AlphaMissense.
- Мотивы последовательности ДНК: исчерпывающая коллекция из более чем 2500 повторяющихся последовательностей ДНК — «слов» генома — и их расположения.
Вместе эти ресурсы поддерживают исследователей в широком спектре задач генетических исследований, от быстрого ранжирования вариантов до глубокого изучения функций вариантов.
Широкое сотрудничество с сообществом определило дизайн AlphaGenome Atlas. Оценка AVI помогает исследователям быстро оценивать и ранжировать варианты на основе их потенциального воздействия. Важно отметить, что она работает как для кодирующих областей (2% генома, кодирующих белки), так и для некодирующих областей (остальные 98%), которые управляют активностью генов и содержат большинство вариантов, связанных с признаками.
Наше тестирование показывает, что оценка AVI обеспечивает лучшую в своем классе производительность по многим показателям патогенности вариантов и редких заболеваний. Чтобы помочь интерпретировать эти оценки, мы также рассчитали атрибуцию признаков AVI, которые выделяют, какие молекулярные процессы — например, сплайсинг РНК или экспрессия генов — по прогнозам наиболее сильно нарушаются каждым вариантом.
Обзор AlphaGenome Atlas. (1) Предварительно вычисленные эффекты генерируются по всему геному для более чем 9 миллиардов однонуклеотидных вариантов. (2) На основе этого для каждого варианта выводится оценка AlphaGenome Variant Impact (AVI) с аллельным разрешением. Чтобы облегчить интерпретацию вариантов, AlphaGenome Atlas затем декомпозирует оценку AVI на аддитивные вклады признаков по интерпретируемым категориям, таким как доступность хроматина, сплайсинг и консервативность. (3) Предварительно вычисленные эффекты вариантов, оценка AVI и атрибуция признаков AVI связаны вместе с компендиумом полногеномных de novo мотивов, что обеспечивает высокоточное механистическое понимание функции вариантов.
Реальное влияние: от редких заболеваний до популяционной генетики и молекулярной биологии
AlphaGenome Atlas обеспечивает глобальный взгляд на геном с высоким разрешением. Эти крупномасштабные прогнозы становятся наиболее полезными при применении к целевым исследовательским вопросам. Преобразуя эти данные в практически применимые биологические знания, наши академические партнеры уже раскрывают связи между генетической вариацией и болезнями.
Понимание нераскрытых редких заболеваний. Основным препятствием в понимании редких заболеваний является сложная задача определения немногих причинных вариантов, скрытых среди тысяч кандидатов. В сотрудничестве с консорциумом GREGoR исследователи применили оценку AVI для приоритизации этих генетических вариантов, подобных поиску иголки в стоге сена, для исследований нераскрытых редких заболеваний. Когда Лора Ковилл и Энн О'Доннелл-Лурия из Института Броуда и их коллеги использовали оценку AVI для приоритизации вариантов, вызывающих редкое заболевание, которые были упущены в предыдущих исследованиях, команда обнаружила вариант, затрагивающий ген под названием DNM1, который тесно связан с эпилептической энцефалопатией.
Критически важно, что прогнозы AlphaGenome, лежащие в основе показателя AVI, точно показали, как функционирует вариант: он создал неправильный сайт сплайсинга (ошибку в генетических инструкциях клетки), что привело к аномальному удлинению результирующего белка. Экспериментальные скрининги подтвердили прогноз исследования и обнаружили близлежащие варианты с аналогичными эффектами, показав, что Atlas является мощным инструментом для понимания значимых геномных вариаций.
Картирование редких вариантов, связанных с уровнями белков и сложными признаками. Выходя за рамки исследований отдельных редких заболеваний, AlphaGenome Atlas может помочь раскрыть генетическую архитектуру общих признаков в популяции. Определение того, какие редкие некодирующие варианты связаны с конкретным признаком или заболеванием, является крайне сложной задачей, поскольку огромный объем безвредных генетических изменений создает статистический «фоновый шум».
Чтобы проверить, как AlphaGenome Atlas может улучшить нашу способность находить некодирующие варианты, влияющие на признаки человека, Гарет Хоукс, научный сотрудник Совета по медицинским исследованиям Эксетерского университета, применил AlphaGenome Atlas к полногеномным данным более 54 000 участников UK Biobank, что сделало эти неуловимые сигналы более заметными. Группируя редкие варианты на основе их прогнозируемых молекулярных эффектов, Хоукс обнаружил на 22% больше некодирующих генетических ассоциаций, которые в противном случае были бы неразличимы в статистическом шуме. Это позволило Хоуксу точно определить специфические регуляторные варианты, определяющие содержание критически важных белков, циркулирующих в организме человека, включая PLA2G7 (связанный со старением) и EGLN1 (жизненно важный клеточный датчик кислорода).
Развивая этот подход еще дальше, Хоукс использовал AlphaGenome Atlas, чтобы изучить, как сотни миллионов некодирующих вариантов в UK Biobank могут быть связаны с индексом массы тела. Сосредоточившись на 1% некодирующих вариантов, которые Atlas прогнозирует как наиболее значимые, он выявил 19 генетических областей, которые могут помочь направить следующий этап целевых исследований этого признака.
Идентификация регуляторных «слов» генома. Atlas также можно использовать для определения того, какие повторяющиеся короткие последовательности, или мотивы, управляют различными молекулярными процессами в разных типах клеток для разных генов. Эти мотивы могут дать ключевые подсказки, такие как локализация сайтов связывания факторов транскрипции (белков, которые включают или выключают гены) и обеспечение дополнительной интерпретации некодирующих вариантов. Джулия Цайтлингер и Мелани Вайлерт из Института медицинских исследований Стоуэрса использовали этот ресурс, например, для классификации того, какие факторы транскрипции влияют только на доступность ДНК, а какие также способны включать и выключать гены.
Ускорение геномных открытий
С помощью AlphaGenome Atlas мы создаем новые уровни информации, которые помогут углубить наше понимание генетического кода человека. Мы надеемся, что это станет ценным ресурсом для ученых, но мы также рассматриваем его как отправную точку, а не как конечный результат. По мере совершенствования наших моделей ИИ, таких как AlphaGenome, наши карты всего генома человека будут становиться все более полными и точными.
AlphaGenome Atlas эффективен сам по себе, но он также представляет собой шаг к нашему видению широкого, унифицированного решения для биологов. Его ресурсы могут быть интегрированы в наши более широкие агентные системы, такие как Google Antigravity, чтобы помочь улучшить сквозные научные рабочие процессы.
Также важно, чтобы научные знания AlphaGenome Atlas были широко доступны, поэтому с сегодняшнего дня мы сделали их доступными для некоммерческого использования через наш веб-сайт, а вскоре — и для коммерческого использования на Google Cloud. (Базовая модель AlphaGenome уже доступна для академического использования на GitHub и через API AlphaGenome, а также доступна для коммерческого использования в облаке через Model Garden).
Вместе эти инструменты позволят исследователям и отраслевым партнерам ускорить темпы биологических открытий: поиск новых терапевтических мишеней, лучшее понимание генетических нарушений и стимулирование следующей волны целевой экспериментальной проверки.
Благодарности
Мы благодарны нашим научным сотрудникам из Эксетерского университета, Института Броуда, Бостонской детской больницы, Института медицинских исследований Стоуэрса, Гарвардского университета, Онкологического центра Мемориал Слоун-Кеттеринг, Центра геномной медицины при Массачусетской больнице общего профиля и Медицинского центра Канзасского университета.
Эта работа была проделана благодаря вкладу Джуна Ченга, Кайла Р. Тейлора, Лорен Николайсен, Джошуа Пана, Клэр Байкрофт, Маттео Перино, Тома Уорда, Рейны У. Томас, Наташи Латышевой, Гарета Хоукса, Лоры Э. Ковилл, Мелани Вайлерт, Мейл Дж. Хиршманн, Си Даун Чен, Робина Н. Бомонта, В. Картика Чундру, Майкла Н. Уидона, Саймона Бурдаро, Хойина Чу, Дхави Харихарана, Таис Кагохары, Лукаса Тенорио, Йосуке Ушигоме, Аманды Стаффорд, Кортни А. Ширер, Барбары Икицы, Ады Фанг, Муада Насири, Виктории Джонстон, Ричарда Грина, Элизы Лай Хонг Вонг, Винсента Дютудуара, Энн Моттрам, Адама Гайозо, Эйрини Арванити, Гвидо Новати, Хайди Л. Рем, Фей Чен, Калеба А. Ларо, Кэролайн Ф. Райт, Энн О'Доннелл-Лурия, Джулии Цайтлингер, Пушмита Коли, Жиги Авсека.
Мы хотим поблагодарить наших товарищей по команде и сотрудников за их техническую поддержку и обратную связь, включая Кэтрин Туньясувунакул, Александра Кароллуса, Ришу Патель, Франческу Пьетру, Алишу Истеп, Догу Фадиллиоглу, Чарли Тейлора, Рафаэля Абойеджи, Учечи Окереке, Джемму Гиббс, Олуфеми Дудуйеми, Хуана Матеоса-Гарсию, Мариану Феликс, Сахар Абдулрахман, Антонию Моулд, Рейчел Тремлетт, Чанг Юн, Салила Дешпанде, Аншула Кундадже, Саманту Брайен, Грега Финдлея, Фиби Дэйс, Кингу Буяковскую, Эмму Шеррилл, Обри Суси Верран, Боксуня Чжао, Тима Ю, Франческу Пьетру, Бренду Намугамбу, Кэсси Грей, Дэниела Макартура, Линги Ван, Марка Мансура, Мохамада Хаджари, Мунику Валлурупалли, Филипа Монтгомери, Фиби Дэйс, Ройсин Салливан, Сэма Брайена, Терезу Никколи,
Наконец, мы хотим поблагодарить Иви Грей, Адриану Фернандес Лара, Алекса Уилкинса, Даниэль Брин, Мариану Монтес, Инес Айер, Райана Смита, Росса Уэста и Габи Перл за их опыт в донесении этой работы до общественности.
Информация, предоставляемая AlphaGenome Atlas, не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения и не является медицинской или иной профессиональной консультацией. AlphaGenome не был валидирован для какого-либо клинического использования и не одобрен для него.
