Лечение рака часто дает надежду на ранних этапах: опухоли уменьшаются, а симптомы ослабевают. Но во многих случаях болезнь возвращается с новой силой, движимая устойчивыми к терапии клетками. Отчасти трудность излечения рака заключается в том, что клетки внутри опухоли не являются одинаковыми — они сильно различаются.
Раковые клетки внутри опухоли существуют во множестве различных злокачественных состояний, это свойство называется «гетерогенностью». Эти состояния также могут переходить одно в другое, что называется «пластичностью» — подобно тому, как телефон переключается между режимом полета, энергосбережения или полнофункциональным режимом. Клетки имеют одинаковое происхождение и ДНК, но могут развиваться в различные состояния в зависимости от того, какие регуляторные белки активны в каждой конкретной клетке, во многом подобно тому, как нормальные клетки нашего тела могут иметь совершенно разные состояния, неся при этом ту же ДНК. Препараты, используемые для лечения опухоли, часто эффективны лишь для нескольких специфических состояний, поэтому клетки в других состояниях остаются и восстанавливают популяцию, из-за чего опухоль трудно искоренить.
Исследователи из Biohub и их коллеги из Колумбийского университета и других учреждений разработали новую систему на базе ИИ для моделирования того, как отдельные клетки внутри опухоли ведут себя и взаимодействуют с лекарствами. Эта работа, опубликованная в двух статьях в журнале Nature Genetics, подтверждает новую гипотезу, которую команда называет «квантовой биологией рака» — идею о том, что опухоли одного типа имеют практически идентичные наборы клеточных состояний у разных пациентов, и что эти состояния взаимодействуют таким образом, который сводит лечение на нет. В исследовании рака поджелудочной железы команда показала, что состояния раковых клеток могут спонтанно перепрограммироваться друг в друга, позволяя опухолям избегать действия лекарств, нацеленных на какое-то одно состояние. В исследовании диффузной срединной глиомы (DMG) команда пошла дальше: используя ИИ для прогнозирования препаратов, нацеленных на каждое отдельное состояние, подтвердив эти прогнозы экспериментально и показав, что комбинации лекарств, воздействующие на несколько состояний одновременно, дают синергетический эффект, удваивая выживаемость по сравнению с монотерапией.
Метод сработал для двух трудно поддающихся лечению видов рака: протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (наиболее распространенного типа рака поджелудочной железы) и DMG (редкой опухоли головного мозга, которая чаще всего встречается у детей в возрасте от пяти до 10 лет). «Эти опухоли часто убивают пациента в течение девяти месяцев», — говорит соавтор исследования Андреа Калифано (Andrea Califano), руководитель Biohub в Нью-Йорке.
«Существует острая необходимость в новых способах воздействия на эти злокачественные новообразования».
«Существует острая необходимость в новых способах воздействия на эти злокачественные новообразования».
Работа, опубликованная в двух статьях в журнале Nature Genetics (April 2026 и August 2026), представляет собой первый случай, когда исследователям удалось успешно показать, что состояния раковых клеток и их уязвимости, известные как «главные регуляторы», ультраконсервативны у разных пациентов, и предсказать препараты, воздействующие на них в каждом из сосуществующих состояний раковых клеток, что привело к эффективным комбинированным терапиям.
Одна из главных целей Biohub — понять, как запрограммировать иммунные клетки так, чтобы они обнаруживали рак по мере его зарождения и точно нацеливались на больные клетки как можно раньше. Сами опухоли являются исключительными инженерами иммунных клеток, используя различные клеточные состояния для создания микроокружения, отражающего атаки иммунитета. Картографируя регуляторные белки, управляющие этими клеточными состояниями, новое исследование приближает научное поле к этой цели — ранее авторы уже показали, что воздействие на главные регуляторы опухоли значительно улучшает ответ на иммунотерапию.
Как ИИ отображает скрытую сложность опухоли
Сначала исследователям нужно было составить карту того, сколько и какие типы клеточных состояний присутствуют в каждой форме рака. Они сделали это, отследив, какие белки-главные регуляторы управляют состоянием каждой отдельной клетки. Используя данные секвенирования РНК единичных клеток опухолей пациентов, исследователи идентифицировали эти главные регуляторы с помощью двух современных алгоритмов на базе ИИ, разработанных в лаборатории Калифано и теперь используемых в Biohub для анализа данных одиночных клеток: ARACNe и VIPER/metaVIPER.
Сочетая сетевое моделирование с вычислительным анализом, эти инструменты позволяют определить, как отдельные клетки поддерживают различные состояния внутри опухоли. ARACNe реконструирует генно-регуляторные сети, выявляя прямые связи между факторами транскрипции и их целевыми генами. Он использует теорию информации, раздел математики, для создания карты того, как управляется клетка. Затем VIPER определяет главные регуляторы клетки — белки, которые контролируют поведение клетки и регулируют ее состояние, — на основе дифференциальной экспрессии их целевых генов.
Команда обнаружила, что одни и те же злокачественные клеточные состояния практически идентично консервативны у всех пациентов в нескольких когортах, представляющих одну и ту же опухоль: в когортах, представляющих более ста пациентов с раком поджелудочной железы и четырнадцать диффузных срединных глиом. Хотя доля клеток в каждом состоянии варьировалась, каждый пациент с глиомой, например, имел клетки в тех же семи состояниях. При раке поджелудочной железы практически все клетки с данными высокого качества попадали в те же шесть клеточных состояний.
Это было значительное и проясняющее открытие. В научном сообществе долгое время считалось, что внутреннее разнообразие опухолей практически безгранично и отличается у каждого человека, что стимулировало развитие персонализированной медицины. Эта работа предполагает, что все может обстоять с точностью до наоборот.
От карты к лекарству
Теперь, когда клеточные состояния и их главные регуляторы были известны, пришло время протестировать одобренные препараты, чтобы выяснить, какие из них могут работать против каждого состояния опухолевых клеток. На этом этапе команда сосредоточилась на DMG.
Они проверили 372 клинически релевантных онкологических препарата и проанализировали, как клетки реагируют на каждый препарат через 24 часа. Вместо того чтобы просто измерять гибель клеток, исследователи проанализировали, как каждый препарат изменяет активность главных регуляторов внутри клеток, выявляя, нарушает ли препарат регуляторные сети, поддерживающие определенные состояния опухолевых клеток.
Затем команда передала эти профили лекарств в два других вычислительных инструмента клинического класса — OncoTarget и OncoTreat, — которые прогнозируют, какие препараты лучше всего могут отключить главные регуляторы, поддерживающие жизнь каждого состояния опухолевых клеток. Один из этих алгоритмов на основе сетей определяет препараты, которые напрямую ингибируют ключевой регулятор, а другой отмечает те, которые могут обратить вспять более широкую регуляторную программу, поддерживающую данное клеточное состояние.
Оба метода были протестированы в масштабном доклиническом исследовании и теперь применяются в клинике для назначения лечения рака. Используя эти технологии, команда систематически определила препараты, способные обращать вспять отдельные клеточные состояния при DMG, достигнув примерно 90% точности прогнозирования и специфичности в анализах истощения отдельных клеточных состояний, которые измеряют долю клеток, остающихся в определенном состоянии после лечения.
Проверка прогнозов на практике
Затем эти прогнозы лекарств нуждались в проверке. На мышиной модели DMG, у которой опухоль находилась под кожей, восемь из девяти протестированных препаратов точно истощали прогнозируемые целевые состояния. «Это довольно примечательно, поскольку мы начали с 372 возможных препаратов, практически всех тех, которые в настоящее время клинически актуальны в онкологии», — говорит Калифано.
Добившись этого успеха, команда затем начала комбинировать препараты для воздействия на два состояния одновременно и обнаружила, что некоторые комбинации лекарств увеличивают выживаемость. В ходе этих экспериментов четыре из шести протестированных комбинаций препаратов показали гораздо более сильный терапевтический эффект, чем лечение одним препаратом.
Затем команда протестировала препараты на второй мышиной модели, у которой опухоль находилась в головном мозге. Здесь они заметили четкую закономерность: когда один препарат истощал одно состояние клеток, другие, нецелевые состояния становились более доминирующими, что означало, что опухоли смещались в сторону клеток, способных выжить при лечении, что и является самой сутью лекарственной устойчивости. Комбинации препаратов были протестированы на ортотопических моделях DMG.
Это подтверждает, почему комбинированная терапия часто необходима при различных видах рака — уничтожение только одного клеточного состояния позволяет другим взять верх.
В случае DMG комбинация двух препаратов, авапритиниба и руксолитиниба, обеспечила наибольший прирост выживаемости. Несмотря на то, что эти препараты одобрены FDA для лечения других состояний, ранее они не применялись для лечения DMG.
Чтобы напрямую применит свои выводы к здоровью человека, команда Biohub теперь работает с партнерами над созданием клинического испытания для недавно открытого режима приема препаратов против DMG. «Воздействие на различные клеточные состояния одновременно или последовательно, судя по всему, является единственным путем вперед, — говорит Калифано. — Каждая опухоль, которую мы видели, состоит из нескольких состояний, и если вы не поражаете более одного за раз, рак находит способ вернуться».
