Методы лечения рака часто показывают многообещающие результаты на ранних этапах: опухоли уменьшаются, а симптомы ослабевают. Однако во многих случаях болезнь возвращается с новой силой, движимая клетками, устойчивыми к терапии. Частично сложность излечения рака заключается в том, что клетки внутри опухоли не являются идентичными — они сильно различаются.
Раковые клетки внутри опухоли существуют в нескольких различных злокачественных состояниях, что называется «гетерогенностью». Эти состояния также могут переключаться друг в друга, что называется «пластичностью» — подобно тому, как телефон переходит между авиарежимом, режимом энергосбережения или режимом полной производительности. Клетки имеют общее происхождение и ДНК, но могут развиваться в разные состояния в зависимости от того, какие регуляторные белки активны в каждой клетке, подобно тому, как нормальные клетки нашего организма могут иметь совершенно разные состояния, обладая при этом одной и той же ДНК. Лекарства, используемые для лечения опухоли, часто эффективны только для нескольких специфических состояний, поэтому клетки в других состояниях выживают и восстанавливают популяцию, что затрудняет полное уничтожение опухоли.
Исследователи из Biohub и их коллеги из Колумбийского университета и других институтов разработали новую систему на базе ИИ для моделирования того, как отдельные клетки внутри опухоли ведут себя и взаимодействуют с лекарствами. Работа, опубликованная в двух статьях в журнале Nature Genetics, подтверждает новую гипотезу, которую команда называет «квантовой биологией рака» — о том, что опухоли одного типа имеют практически идентичные наборы клеточных состояний у разных пациентов и что эти состояния взаимодействуют таким образом, который позволяет им противостоять лечению. В исследовании рака поджелудочной железы команда показала, что состояния раковых клеток могут спонтанно перепрограммироваться друг в друга, позволяя опухолям избегать воздействия препаратов, нацеленных на какое-то одно состояние. В исследовании диффузной глиомы средней линии (DMG) команда пошла дальше: используя ИИ для прогнозирования лекарств, воздействующих на каждое отдельное состояние, они экспериментально подтвердили эти прогнозы и показали, что комбинации препаратов, нацеленные на несколько состояний одновременно, дают синергетический эффект, удваивая выживаемость по сравнению с использованием отдельных лекарств.
Метод сработал для двух трудноизлечимых видов рака: протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, наиболее распространенного типа рака поджелудочной железы, и DMG, редкой опухоли головного мозга, которая чаще всего встречается у детей в возрасте от пяти до 10 лет. «Эти опухоли часто убивают пациента в течение девяти месяцев», — говорит соавтор исследования Андреа Калифано, глава Biohub в Нью-Йорке.
«Существует острая необходимость в новых способах борьбы с этими злокачественными новообразованиями».
«Существует острая необходимость в новых способах борьбы с этими злокачественными новообразованиями».
Работа, опубликованная в двух статьях в Nature Genetics (апрель 2026 г. и август 2026 г.), впервые демонстрирует, что состояния раковых клеток и их уязвимости, известные как «главные регуляторы» (Master Regulators), являются ультраконсервативными у разных пациентов, и что исследователи смогли предсказать лекарства, воздействующие на них в каждом из сосуществующих состояний раковых клеток, что привело к созданию эффективной комбинированной терапии.
Центральная цель Biohub — понять, как модифицировать иммунные клетки для обнаружения рака на ранней стадии и точного воздействия на больные клетки как можно раньше. Сами опухоли являются исключительными «инженерами» иммунных клеток, используя различные клеточные состояния для создания микроокружения, которое отражает иммунные атаки. Картографируя регуляторные белки, управляющие этими клеточными состояниями, новое исследование приближает область к этой цели — ранее авторы уже показывали, что воздействие на «главные регуляторы» опухоли значительно улучшает ответ на иммунотерапию.
Как ИИ отображает скрытую сложность опухоли
Сначала исследователям нужно было составить карту того, сколько и какие типы клеточных состояний присутствуют в каждой форме рака. Они сделали это, отслеживая, какие белки-«главные регуляторы» управляют состоянием каждой отдельной клетки. Используя данные секвенирования РНК отдельных клеток из опухолей пациентов, исследователи идентифицировали эти «главные регуляторы» с помощью двух современных алгоритмов на базе ИИ, разработанных в лаборатории Калифано и теперь используемых в Biohub для анализа данных отдельных клеток: ARACNe и VIPER/metaVIPER.
Сочетая сетевое моделирование с вычислительным анализом, эти инструменты позволяют определить, как отдельные клетки поддерживают различные состояния внутри опухоли. ARACNe реконструирует генно-регуляторные сети, выявляя прямые связи между факторами транскрипции и их целевыми генами. Он использует теорию информации, раздел математики, для создания карты того, как управляется клетка. Затем VIPER идентифицирует «главные регуляторы» клетки — белки, которые контролируют поведение клетки и регулируют, в каком состоянии она находится, — на основе дифференциальной экспрессии их целевых генов.
Команда обнаружила, что одни и те же злокачественные клеточные состояния были практически идентично законсервированы у всех пациентов в нескольких когортах, представляющих одну и ту же опухоль: в когортах, представляющих более ста пациентов с раком поджелудочной железы и четырнадцать случаев диффузной глиомы средней линии. Хотя доля клеток в каждом состоянии варьировалась, у каждого пациента с глиомой, например, были клетки в одних и тех же семи состояниях. При раке поджелудочной железы практически все клетки с высококачественными данными попадали в одни и те же шесть клеточных состояний.
Это было значительное и проясняющее открытие. В научном сообществе долгое время считалось, что внутреннее разнообразие опухолей по сути безгранично и различно у каждого человека, что стимулировало развитие персонализированной медицины. Эта работа предполагает, что обратное может быть ближе к истине.
От карты к медицине
Теперь, когда клеточные состояния и их «главные регуляторы» были известны, пришло время протестировать одобренные лекарства, чтобы увидеть, какие из них могут работать против каждого состояния опухолевых клеток. Для этого этапа команда сосредоточилась на DMG.
Они проанализировали 372 клинически значимых онкологических препарата и изучили, как клетки реагируют на каждый из них через 24 часа. Вместо того чтобы просто измерять, погибли ли клетки, исследователи проанализировали, как каждый препарат изменяет активность «главных регуляторов» внутри клеток, выявляя, нарушает ли лекарство регуляторные сети, поддерживающие специфические состояния опухолевых клеток.
Затем команда загрузила эти профили лекарств в два других вычислительных инструмента клинического уровня — OncoTarget и OncoTreat, — которые предсказывают, какие препараты лучше всего могут «выключить» «главные регуляторы», поддерживающие жизнь каждого состояния опухолевых клеток. Один из этих сетевых алгоритмов идентифицирует лекарства, которые напрямую ингибируют ключевой регулятор, а другой отмечает те, которые могут обратить вспять более широкую регуляторную программу, поддерживающую данное клеточное состояние.
Оба инструмента были протестированы в крупном доклиническом исследовании и теперь применяются клинически для выбора стратегии лечения рака. Используя эти технологии, команда систематически идентифицировала препараты, способные обратить вспять отдельные клеточные состояния при DMG, достигнув примерно 90% точности прогнозирования и специфичности в анализах истощения отдельных клеточных состояний, которые измеряют долю клеток, остающихся в определенном состоянии после лечения.
Проверка прогнозов на практике
Затем эти прогнозы по лекарственным препаратам необходимо было подтвердить. На мышиной модели диффузной глиомы моста (DMG), где опухоль находилась под кожей, восемь из девяти протестированных препаратов точно воздействовали на прогнозируемые целевые состояния. «Это довольно примечательно, поскольку мы начали с 372 возможных препаратов, практически всех, которые в настоящее время клинически значимы в онкологии», — говорит Калифано.
Добившись этого успеха, команда начала комбинировать препараты для воздействия на два состояния одновременно и обнаружила, что некоторые комбинации лекарств увеличивают выживаемость. В ходе этих экспериментов четыре из шести протестированных комбинаций препаратов показали гораздо более выраженный эффект, чем лечение одним препаратом.
Затем команда протестировала препараты на второй мышиной модели, в которой опухоль находилась в головном мозге. Здесь они заметили четкую закономерность: когда один препарат истощал одно клеточное состояние, другие, нецелевые состояния становились более доминирующими, что означает, что опухоли смещались в сторону клеток, способных пережить лечение, — это и есть сама природа лекарственной устойчивости. Комбинации препаратов были протестированы на ортотопических моделях DMG.
Это подтверждает, почему комбинированная терапия часто необходима при различных видах рака: устранение только одного клеточного состояния позволяет другим взять верх.
В случае с DMG комбинация двух препаратов, авапритиниба и руксолитиниба, обеспечила наибольший прирост выживаемости. Хотя эти препараты одобрены FDA для других состояний, ранее они не использовались для лечения DMG.
Чтобы напрямую применить свои выводы к здоровью человека, команда Biohub сейчас работает с партнерами над организацией клинического испытания для недавно обнаруженного режима лечения DMG. «Воздействие на различные клеточные состояния одновременно или последовательно, по-видимому, является единственным путем вперед», — говорит Калифано. «Каждая опухоль, которую мы видели, состоит из множества состояний, и если вы не воздействуете более чем на одно из них одновременно, рак находит способ вернуться».